潘明享醫師指出; 毛囊受壓力影響時會分泌特定神經胜肽,抑制毛髮生長!

       本身也是雄性禿患者的潘明享醫師自開始服務醫界後就發現後腦勺的頭髮越來越稀、頭髮越來越細。他跟其他雄性禿患者嘗試過一切 "有效" 的療法後開始認命,以為再也沒有改善的可能了。 今年潘醫師在多方尋覓下找到了解決之道 : 透過啟動毛囊內還存活的幹細胞來補充新細胞的生髮療程。

        經過幾個月的測試,潘醫師身邊的朋友同事不異而同的告訴潘醫師: "你的頭髮好像變多了ㄧㄝˋ! "  潘醫師指出: 壓力是現代人無法避免的,日常生活中的持續壓力使毛囊不僅無法生長,還會抑制頭髮的生長期,讓生長期變短了! " 

        身為生髮達人的潘明享醫師藉自己成功生髮的經驗呼籲 : 如果發現髮線後退了、或是落髮明顯變多,千萬不要大意,應該立即就診了解掉髮原因。錯過了掉髮治療的黃金期,以後就要多花很多心力來求診,後悔又可惜! 

 

       

 

 

 

 

 

毛髮生長及失調 Hair Growth and Disorder  

2008 Springer 出版

第三章 毛囊神經免疫學 p41~48

3.1 簡介


      毛囊 (hair follicle, HF) 非常微小,卻是一種非常複雜的器官,可透過與表皮及間質結構的密切互動,自律性調節毛髮的生長週期及退化[9, 47]。因此,毛髮的相關研究及藥物治療均著重於各種調節迴路,例如毛囊睪固酮的代謝,或啟動生長因子的途徑 [16, 46]。毛囊不但擁有自行調節生長與退化的機制,其周遭環境還具有許多連接局部或全身性調節系統的結構和細胞,例如內分泌(第二章)及神經免疫系統(圖 3.1) [20, 34, 39, 40]。這些系統之間以及與毛囊的交互作用,均對毛髮生長具有重大影響。


圖 3.1 毛囊為免疫與神經系統之全身性調節機制標的之一。此示意圖說明毛囊是一種典型的神經免疫-間質-表皮互動系統,會在面臨各種不利條件時衍生各種調適機制。

感覺神經胜肽具有啟動或終止毛髮生長之控制機制的功能,例如P物質(substance P, SP) 會引發角質細胞增生或與毛囊退化有關的神經性發炎[35, 39, 40]。同時,毛囊細胞分泌的生長因子,例如神經生長因子 (NGF),可調節所在環境的結構和功能,包括毛囊周圍之神經分布、毛囊內與毛囊周圍之免疫細胞群,以及神經免疫傳導作用 (neuroimmune communication) 等 [13, 37, 43]。
       簡言之,全身性機制對毛囊與其局部調節迴路的影響程度,高於局部毛髮生長調節作用,因此應深入研究該機制,以彰顯其科學價值,並做為理想的藥物作用標的。毛囊周圍擁有終生均具可塑性的免疫細胞與神經連結,本章節將著重於透過此項模型器官,分析與理解表皮組織重塑過程之神經免疫調節作用。


3.2 發展歷程


       大約在一百年前,偵測原位神經纖維與免疫細胞的技術問世後,我們透過毛囊開始建立起對皮膚神經與免疫細胞的知識。各種現代研究途徑因基因轉殖鼠模型的建立,以及免疫組織化學與分子生物學的迅速發展,而成功辨識出各種毛髮-神經-免疫交互作用的可能媒介 [14, 31, 39]。即使如此,William Montagna在推出超過卅年之聞名作品《皮膚結構與功能 (The Structure and Function of Skin)》中的觀點,依然屹立不搖:
「皮膚是人體最大的感覺器官,可將人類個體與環境區隔,且必須維持在固定狀態下注意各種環境變化...然而,時至今日,僅有極少數與皮膚神經連結及特定皮膚感覺有關的問題獲得解答,而周邊神經系統的臨床問題則仍屬未解之謎。」
       自 1990 年初期起,各學科間重著於神經系統以及該系統與免疫系統間之交互作用的研究皆不斷就健康與罹病皮膚之神經免疫調節機制提出全新的觀點與見解,其中大部分適用於毛髮生長。


3.3 正常與病態毛髮生長之神經-免疫-表皮交互作用


       毛囊是一種神經連結豐富的皮膚附屬結構,且毛囊與其神經連結具有雙向作用關係:神經調節物質與神經胜肽會影響毛髮生長,毛囊角質細胞則會製造神經生長因子等神經滋養因子 (neurotrophic factor),並促進與毛髮生長週期有關的皮膚神經連結重塑作用 [13]。即使在真皮與皮下組織中,毛囊與周圍的免疫細胞也具有類似的交互作用:健康毛囊角質細胞中,第一型與第二型主要組織相容複合體 (major histocompatibility complex, MHC) 抗原的含量甚低,因此不易受免疫細胞攻擊(一種稱為「免疫特權 (immune privilege)」之狀態)[33]。以下將概略統整在正常毛髮生長週期,以及壓力反應與自體免疫性掉髮(圓禿,alopecia areata [AA])等皮膚病理狀況中之神經-免疫-表皮交互作用的現有知識。


3.4 毛囊神經連結之結構與功能


       毛囊神經連結之神經纖維會形成兩組不同的神經網路:第一組是位於表皮下方之毛囊頸部,具有感覺神經 C 纖維與交感神經纖維,第二組則是位於永久毛囊中層內之皮脂腺峽部及豎毛肌 (arrector pili) 連接毛囊端中間,具有縱向 Aδ 纖維與環形 C 纖維(圖 3.2)[31, 39]。後者是位於毛囊幹細胞區域內,因此較不易發現 [16]。上述兩種網路均包含感覺神經纖維,例如抑鈣素基因相關胜肽 (calcitonin-gene related peptide, CGRP),以及表現膽鹼乙醯轉移酶 (choline acetyl transferase, ChAT) 之自律神經 [12, 35, 36]。豎毛肌插進毛囊表皮層與神經纖維束,後者衍生出周圍常見、連結肌肉之非腎上腺素性及胜肽性神經纖維(圖 3.3)。
       小鼠的毛囊周圍神經數量會隨毛囊生長週期出現非常大幅度的變化:於生長期早期 (early anagen) 增加,並於生長期晚期及退化期 (late anagen-catagen) 減少 [11, 12, 35]。 P物質及 β2 腎上腺素受體促進物異丙腎上腺素 (isoproterenol) 可使小鼠皮膚器官培養之生長期加速進展,抑鈣素基因相關胜肽則會透過P物質,抑制生長期進行 [12, 35]。毛囊角質細胞可產生影響毛囊周圍神經纖維的神經滋養因子 (neurotrophin),進而誘導依賴毛髮生長週期的重塑作用 (hair-cycle-de-pendent remodeling) [13, 43]。其中,毛囊角質細胞的主要作用為在生長期產生神經生長因子,在退化期提高其他神經滋養因子〔腦源性神經滋養因子 (brain-derived neuro -trophic factor, BDNF)、第三與第四神經滋養因子 (neurotrophin-3 and -4)〕產量 [13, 43]。神經滋養因子不但會影響皮膚神經,也會影響毛髮生長週期的進展:神經生長因子可促進生長期進展,而神經滋養因子可促進生長期轉換為退化期以及促進退化期進展,其中至少一部分會透過與 p75 kD 神經滋養因子受體 (p75 kD neurotrophin receptor) 結合,而與角質細胞凋亡作用有關 [13, 37, 43]。


圖 3.2 毛囊為系統性神經免疫調節循環的標靶。毛囊的神經分布十分密集並與影響毛囊週期的免疫細胞相當靠近,如本章所述。
請注意毛囊中再生區巨大的重塑過程及伴隨神經元的可塑性。



圖 3.3 在小鼠毛髮生長週期中,P物質-免疫活性纖維與肥大細胞彼此接觸。P物質-免疫活性(紅外線羅丹明 [rhodamine] 免疫螢光分析)神經纖維係位於真皮 (d) 與皮下層 (sc) 相鄰處(粗箭頭所指之處),且接近毛囊凸出部的神經纖維束。該凸出部為豎毛肌(apm,未標記,因此僅可看見標誌與相連之細胞核)於皮脂腺 (sg) 下方的終止端 (iapm)。請注意生長期之皮膚中的單一纖維與肥大細胞(經螢光處理)緊密接觸,且細胞核均已由 DAPI 進行對比染色。此外,亦應注意位於真皮-皮下層交界的毛乳頭(dp)、休止期毛幹 (hs) 的自體螢光,以及處於生長期早期、毛幹脫落後的空毛囊 (hc)。


3.5 正常毛囊周圍之神經免疫調節網路


       正常毛囊表皮具有免疫特權的特徵,其第一型與第二型主要組織相容複合體抗原表現狀況極不明顯,且該處會產生強效的免疫抑制物質〔例如:轉化生長因子-β1 (transforming growth factor-beta1, TGFβ1) 及 α-黑色素細胞刺激素 (α-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH)〕[32, 33]。然而,分布於表皮下方與毛囊間之真皮 (interfollicular dermis) 毛囊周圍的神經纖維,均位於免疫細胞(巨噬細胞、樹突細胞、肥大細胞)旁 [40]。現在已有越來越多證據顯示,神經免疫交互作用在毛囊生長週期調控作用中,是相當關鍵的一環(圖 3.4) [39]。
皮膚神經纖維通常會與肥大細胞形成緊密接觸 [10, 38],胜肽性神經纖維則會透過釋出P物質、抑鈣素基因相關胜肽、α-黑色素刺激素、促腎上腺皮質素釋放激素 (cortico- trophin-releasing hormone, CRH) 等神經調節 物質,與肥大細胞溝通 [40],這些互動作用都具有毛髮生長週期依賴性變化,因此非常引人注目,且代表肥大細胞及神經之間的交互作用,確實與毛髮生長的調節有關。事實上的確如此:肥大細胞的媒介物質可促進生長期的發生與進展,也可促進退行期進展 [25, 26, 30]。
       神經纖維不但接近肥大細胞,也接近與樹突狀細胞接觸之毛囊,並會在抗原表現中發揮重要功能 [40]。例如,P物質可啟動抗原表現,抑鈣素基因相關胜肽則可做為該作用之強效抑制劑。此觀察可解釋小鼠的所有毛囊皆處於生長階段的毛髮生長週期(即生長期)時,不易誘發接觸性過敏的現象。於此階段,小鼠背部皮膚內含有大量呈現抑鈣素基因相關胜肽陽性之神經纖維 [35],可促進蘭氏細胞與其他抗原表現細胞接觸。

        

圖 3.4 「神經免疫-毛囊作用軸 (neuroimmune-hair follicle axis)」。本圖係結合神經免疫交互作用,以及其對於調節毛髮生長的影響,說明生長因子訊號與神經源性發炎訊號及特定免疫反應相互依存的關係。(ACTH:促腎上腺皮質激素、α-MSH:α-黑色素細胞刺激素、CRH:促腎上腺皮質素釋放素、NGF:神經生長因子、PAR:蛋白酶活化受體、SP:P物質、TNF-α:腫瘤壞死因子-α)。



3.6 壓力誘導抑制毛髮生長之神經免疫交互作用


       基本上,神經纖維釋放的神經胜肽通常是視為具有促發炎效果,可促使肥大細胞的破殼(degranulation) 作用,進而將組織胺 (histamine) 等發炎促進物質釋放至毛囊間組織中 [6, 7, 40]。當肥大細胞釋出組織胺、蛋白酶與其他神經胜肽等物質後,即會啟動神經源性發炎作用,此為針對侵入人體之細菌與寄生蟲的快速宿主防衛機制 [6]。後續發炎反應途徑是由肥大細胞釋出細胞激素而誘發,或由肥大細胞促泌素 (secretagogues) 產生更具專一性的免疫反應 [40]。這種由P物質及細胞生長因子引導的發炎反應途徑,會受到神經免疫交互作用的影響,而與此反應途徑有關的最新主要促進因子,為會造成毛髮生長提早終止的噪音等環境壓力因子(圖 3.4)[5, 37]。
       研究指出,當雄性小鼠突然面臨壓力時,顎下腺等部位會將神經生長因子釋放至血液中 [1],因此壓力可能是一項媒介物。在一項近期以小鼠建立的精神情緒壓力感知模式中,已證實神經生長因子是一種與神經源性發炎反應有關的局部壓力-反應媒介物質 [37]。此模式中顯示,只要消除神經生長因子,即可減少壓力誘發的毛囊細胞凋亡反應,[37] 並已充分反應出神經生長因子是壓力誘發之毛囊傷害中非常關鍵的元素,亦即面臨壓力時,神經生長因子會誘發複雜的皮膚與毛囊反應 [37]。就某方面而言,神經生長因子會促進P物質陽性神經纖維過度生長(亦即向肥大細胞生長),為壓力誘發的神經源性發炎反應建立促進性網路 [20,43]。就另一方面而言,神經生長因子本身可促進肥大細胞的破殼作用,以及促使釋出炎性細胞激素 [24]。在這種極複雜的病理生物反應中,Trk 與 p75NTR 的作用仍待進一步確認,但是,這些資料均反映出 Trk 與 p75NTR 拮抗劑,可用於預防壓力誘發的皮膚與毛髮生長問題。


3.7 自體免疫性掉髮之神經免疫交互作用


       圓禿 (alopecia areata [AA]) 是一種自體免疫性毛囊疾病,特徵為 CD4+ 與 CD8+ T淋巴球、巨噬細胞與蘭氏細胞等發炎細胞,發生毛囊內與毛囊周圍的浸潤作用,目標為毛囊角質細胞、黑色素細胞,以及毛乳頭之纖維母細胞 [23, 27, 28, 33, 44]。當毛球 (hair bulb) 角質細胞的第 I 類與第 II 類人類白血球抗原 (human leukocyte antigen, HLA) 表現發生畸變時,將會引起 CD8+ T淋巴球自體免疫攻擊,進而引發毛囊內與毛囊周圍發炎細胞浸潤之現象 [17, 18, 21]。
       發生圓禿的人類毛囊具有P物質免疫活性神經纖維連結,該神經纖維可調節毛囊周圍的免疫反應 [22, 23]。此方面之研究指出的「人類壓力與圓禿之間具有關聯性」 [19, 29] ,即是非常值得注意的狀況。為了進一步瞭解P物質在圓禿案例中發揮的免疫調節神經胜肽作用,本文作者已先透過 C3H/HeJ 小鼠圓禿模型,探討P物質表現對免疫細胞的影響 [45]。研究結果顯示,疾病階段與含P物質的神經纖維數量之間密切關聯:在圓禿早期病程中,患病小鼠皮膚內的P物質免疫活性神經纖維,較未患病的小鼠多 [45]。然而,在圓禿的晚期病程中,相較於控制組的皮膚,患病小鼠皮膚內的P物質免疫活性神經數量與P物質蛋白質濃度均已降低,而降解P物質的中性內肽酶 (neutral endopeptidase) 表現則為增加 [45]。在圓禿個案中,聚積於患處毛囊周圍的 CD8+ 淋巴球與巨噬細胞,均表現出與P物質結合的神經激素-1 (neurokinin-1, NK-1) 受體。患有圓禿之小鼠的皮膚內P物質增加後,大幅提升了肥大細胞的破殼作用,進而加速毛囊退化作用(退行期),且表現破殼酶 B 的 CD8+ 細胞亦會增加。這些資料反映出,對於自體免疫性掉髮患者而言,P物質、中性內肽酶及神經激素-1 受體均為分子訊號傳遞網路中,相當重要的免疫調節物質。
        許多現象均反映出,神經滋養因子為自體免疫疾病病理機制的重要環節 [2, 3]:本文作者近期透過經酵素結合免疫吸附分析 (ELISA) 法,證實 C3H/HeJ 小鼠模型之圓禿病情穩定時,其神經生長因子、腦源性神經滋養因子、第三及第四神經滋養因子濃度與未患病皮膚相當 [8],並與先前之研究提出,其他自體免疫疾病患者出現神經滋養因子濃度較高的現象一致 [2, 3]。當C3H 小鼠背部皮膚的生長期毛囊未受圓禿影響時,其神經生長因子表現為中等程度,且外毛根鞘內無腦源性神經滋養因子,以及 Trk 與 p75NTR 的共同表現。當生長期毛囊受圓禿影響時,內、外毛根鞘會分別出現腦源性神經滋養因子濃度,以及神經生長因子濃度上升之現象,而且外毛根鞘的全部 Trk 受體活性均會降低。相反地,外毛根鞘的細胞凋亡受體 p75NTR 活性會上升,乳突狀表皮則會發生異位表現的現象。
        本文作者也證實,當發炎性細胞浸潤毛囊周圍時,巨噬細胞會強烈表現神經滋養因子。在受圓禿影響的皮膚中,CD4+ 細胞會表現出 TrkB 與 TrkC,而在浸潤的發炎細胞中,許多具有 MOMA-2 免疫活性的巨噬細胞也會同時表現出 TrkB。此外,真皮內的 NLDC145 免疫活性樹突狀細胞,也會對 p75NTR 呈現陽性反應。經雙重免疫標記後,發現在浸潤的發炎細胞中,CD8+ 細胞會表現出 p75NTR,反映出神經滋養細胞可調控 CD8+ 淋巴球的細胞凋亡作用 [8]。這些觀察結果的意義仍待進一步判定,但已可充分支持神經滋養因子,以皮膚神經、免疫細胞與毛囊角質細胞為標的,調節圓禿的病程發展。


3.8 實驗技術


        毛囊神經免疫學最適合透過動物模型進行研究,原因在於當神經纖維、神經媒介物質與免疫細胞之間發生作用時,偵測、展示與統計分析工作都必須與分析複雜組織交互作用及特殊的資料擷取技術有關 [42]。再者,訊號傳遞分子相當微小,會在發揮作用後迅速分解,因此為達到最理想的偵測效果,必須經心包膜灌注三聚甲醛 (paraformaldehyde) 等固定劑。此外,動物模型讓我們可在實驗室環境中透過定時分析,追蹤神經可塑性 [42],而這種工作在人類身上執行太過困難。
        在動物模式中,可排除或加強特定的神經免疫交互作用途徑或訊號傳遞途徑,藉此探索其功能意涵及治療應用價值。例如可透過基因轉殖,去除神經滋養因子的作用或過度表現 [13],此類實驗也可讓人類透過病理機制的角度,探討上述毛髮生長週期的調控作用,另外也有部分模型是以圓禿等已知毛髮疾病為主題。本模型證實P物質可啟動發炎反應途徑,進而導致生長期毛囊發炎而出現選擇性衰亡 (selective inflammatory destruction) 的結果(請參閱前文)。
       經研究證實,以手術或藥物阻斷神經連結或抑制神經媒介物質訊號之傳遞後,也可有效分析神經免疫交互作用對毛髮生長的影響。例如,阻斷皮膚神經連結後,毛髮生長即進入停滯狀態,而當皮膚神經連結增多後,毛髮生長也會隨之增強,此即代表神經纖維衍生的生長因子,會調節毛髮生長 [31, 39]。此外,在器官培養實驗中,經選擇性神經胜肽處理皮膚且阻斷神經連結後,P物質透過調節生長因子作用,發揮毛髮生長促進物質的效果 [31, 39]。後期進行之器官培養實驗證實,以實驗室之試驗研究神經免疫交互作用及該作用對毛髮生長的影響,可有效評估神經免疫媒介物質對毛髮生長的直接作用。但是此方法僅適用於個別毛囊細胞群與其反應,無法深入探討個別分子之局部及其他全身訊號傳遞作用的淨效應。例如,培養模式顯示P物質、抑鈣素基因相關胜肽與血管活性腸肽 (vasoactive intestinal peptide, VIP) ,可促進小鼠與人類的角質細胞增生 [31, 38]。相關研究證實正腎上腺素 (noradrenaline/norepinephrine) 及神經滋養因子可促進培養基內角質細胞增生,但是,體內毛髮生長實驗則顯示無需藉由促進角質細胞增生,即可達到毛髮生長的效果 [8, 13, 31]。基本上,這些物質幾乎都會帶來反效果,而且在培養細胞中不一定會表現,但是會在位於生長中毛囊的關鍵位置時與受體發生作用,或誘發有害的毛囊周圍發炎反應,進而壓制直接促進毛囊細胞生長的效果。
以細胞分析細胞交互作用,將可為毛髮相關研究及毛髮生長機制的藥物作用標的點亮一盞明燈:例如,神經纖維可與肥大細胞共同培養,且研究證實當P物質陽性神經纖維存在時,可加強肥大細胞的破殼作用 [48]。


3.9 臨床意義


        我們對於神經免疫調節作用影響毛髮生長的瞭解,絕大部分是得自以動物模型執行的實驗,且以藥物等治療介入最常採用此模型。在小鼠模型中,係透過神經激素-1 拮抗劑、神經生長因子中和抗體及 minoxidil,抑制壓力誘發的有害神經源性發炎反應(其中以 minoxidil 最令人感到意外)[4, 5, 37]。因此,就表面而言,獲准做為人類用藥物的神經激素-1 拮抗劑與 minoxidil,是神經源性發炎引發掉髮之患者最理想的治療藥物。但是,若將動物模型實驗結果使用於人類身上,即使這些藥物的實驗室研究資料相當理想,仍是屬於十分投機的療法 [39, 41]。當患者因壓力與發炎等因素而不幸掉髮,導致被迫必須面對寥寥可數的治療選擇,且難以找尋可提供專業知識的醫療人員時,即應以我們從過去累積至今的知識,做為患者的訊息來源與啟發工具。在未來的研究中證實神經免疫交互作用標的性藥物的療效,以及檢驗特異性抑鈣素基因相關胜肽受體拮抗劑、肥大細胞穩定劑及神經細胞去除劑(例如:capsaicin)等目標物質,將會是一項艱鉅的任務。


3.10 展望-臨床醫師之未來發展摘要


       我們已學到各種影響毛髮生長的神經免疫交互作用途徑,但是以掉髮為例,此項研究的臨床治療途徑仍有相當大的發展空間,這代表未來仍必須進行高特異性神經傳導物質、神經胜肽及神經滋養因子促進劑與拮抗劑之研究。目前市場上已推出minoxidil 等少數毛髮生長治療藥物,但是其功能仍待更進一步的探討。根據小鼠模型的研究結果,抑制神經源性發炎反應,應可成為一項有效的作用機制 [4, 39],但是目前仍必須透過臨床追蹤試驗,確認該治療機制對人類的效果。


臨床醫師摘要


        毛囊 (HF) 的神經連結分布地相當緻密,且具有一組獨特的免疫細胞,使毛囊可透過神經免疫交互作用途徑,依身體需求進行局部毛髮生長調節途徑的調適作用,例如溫度調節或防止傷害等,同時,說明為什麼毛囊狀況可以反映出全身性疾病,例如受傷過後,當神經活化時,毛髮會生長得更濃密,而在壓力等因素促使產生神經源性發炎反應時,會使毛髮終止生長。雖然我們已對交互作用途徑有更進一步的瞭解,但是核准的臨床治療方法仍屈指可數。若是能為患者謹慎提供可信的資訊,將可讓無法理解掉髮原因且悲觀認為自己的頭髮無法再生長的患者,擺脫「掉髮恐懼」的陰霾。
 

 

 

 

 

 

 

 

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