毛囊神經免疫學

 第 3 章


毛囊神經免疫學
Eva M. J. Peters, Vladimir A. Botchkarev 3

 

同義詞
神經免疫調節 (neuroimmune mediation)、神經生物學
 (neurobiology)、精神神經免疫學 (psycho-neuroimmunology)

重要觀念

●毛囊周圍具有與免疫細胞接觸,                         ●壓力等環境因素會啟動神經免疫交互作
  且分布相當緻密的神經網路。                               用與調節物質,並影響毛髮生長與導致
●毛囊會製造及消耗神經免疫調節物質。                  疾病發生。
●神經和免疫網路與調節物質會隨毛髮生               ●在毛髮疾病治療中,干擾神經免疫作用是藥物作用
  長週期
出現震盪變化。                                            是藥物作用的目標之一。

 


3.1 簡介
毛囊 (hair follicle, HF) 非常微小,卻是一種        
囊不但擁有自行調節生長與退化的機制,其      

非常複雜的器官,可透過與表皮及間質結構           周遭環境還具有許多連接局部或全身性調節
的密切互動,自律性調節毛髮的生長週期及           系統的結構和細胞,最佳範例即為內分泌(第

退化[9, 47]。因此,毛髮的相關研究及藥物治     二章)及神經免疫系統(圖 3.1) [20, 34, 39,

療均著重於各種調節迴路,例如毛囊睪固酮        均對毛髮生長具

的代謝,或啟動生長因子的途徑 [16, 46]。毛      重大影響。

 

 

 

 

 

 

3.1        毛囊為免疫與神經系統之全身性調     連結,本章節將著重於透過此項模型器官,

節機制標的之一 。 此示意圖說明毛囊是一種    分析與理解表皮組織重塑過程之神經免疫調

典型的神經免疫- 間質表皮互動系統,會在面         節作用。

臨各種不利條件時衍生各種調適機制。

 

                                                                                                           3.2 發展歷程

        感覺神經胜肽具有啟動或終止毛髮生長       大約在一百年前,偵測某部位內之神經纖維

之控制機制的功能,例如P物質(substance P,               與免疫細胞的技術問世後,人類便瞭解毛囊

SP)  會引發角質細胞增生或與毛囊退化有關       擁有皮膚神經連結與免疫細胞。各種現代研

的神經性發炎[35, 39, 40]。同時,毛囊細胞分             究途徑因基因轉殖鼠模型的建立,以及免疫

泌的生長因子,例如神經生長因子 (NGF),       組織化學與分子生物學的迅速發展,而成功

可調節所在環境的結構和功能,包括毛囊周                 辨識出各種毛髮-神經-免疫交互作用的可能

圍之神經分布、毛囊內與毛囊周圍之免疫細       媒介 [ 14,  31 ,  39 ]。即使如此,William

胞群,以及神經免疫傳導作用 (neuroimmune                 Montagna在推出超過卅年之聞名作品《皮膚

communication) [13, 37, 43]。                  結構與功能 (The Structure and Function of

    簡言之,全身性機制對毛囊與其局部調        Skin)》中的觀點,依然屹立不搖:

節迴路的影響程度,高於局部毛髮生長調節         「皮膚是人體最大的感覺器官,可將人

作用,因此應深入研究該機制,以彰顯其科             類個體與環境區隔,且必須維持在固定狀態

學價值,並做為理想的藥物作用標的。毛囊       下注意各種環境變化...然而,時至今日,僅

周圍擁有終生均具可塑性的免疫細胞與神經       有極少數與皮膚神經連結及特定皮膚感覺有

                                             關的問題獲得解答,而周邊神經系統的臨床

                                             問題則仍屬未解之謎。」

 

 

3.3 正常與病態毛髮生長之神經-免疫-表皮交互作用     3.4 毛囊神經連結之結構與功能

                                                                                               

 

  毛囊是一種神經連結豐富的皮膚附屬結構,          毛囊神經連結之神經纖維會形成兩組不同的

且毛囊與其神經連結具有雙向作用關係:神         神經網路:第一組是位於表皮下方之毛囊頸

經調節物質與神經胜肽會影響毛髮生長,毛         部,具有感覺神經 C 纖維與交感神經纖維,

囊角質細胞則會製造神經生長因子等神經滋         第二組則是位於毛囊永久中層內之皮脂腺峽

養因子 (neurotrophic factor),並促進與毛髮          部及豎毛肌 (arrector pili) 終止端中間,具有

生長週期有關的皮膚神經連結作用 [13]。即         縱向纖維與環形 C 纖維(圖 3.2[31,

使在真皮與皮下組織中,毛囊與周圍的免疫         39]。後者是位於毛囊幹細胞區域內,因此較

 細胞也具有類似的交互作用:健康毛囊角質                             不易發現 [16]   

細胞中,第一型與第二型主要組織相容複合         上述兩種網路均包含感覺神經纖維,例如抑

(major histocompatibility complex, MHC)                      鈣素基因相關胜肽 (calcitonin-gene related

抗原的含量甚低,因此不易受免疫細胞攻擊                 peptide, CGRP),以及表現膽鹼乙醯轉移酶

(一種稱為「免疫特權 (immune privilege)」         (choline acetyl transferase, ChAT) 之自律神

之狀態)[33]。以下將概略統整在正常毛髮生        [12, 35, 36]。豎毛肌插進毛囊表皮層與神

長週期,以及壓力反應與自體免疫性掉髮(圓       經纖維束,後者會衍生出連結周圍常見肌肉

禿,alopecia areata [AA])等皮膚病理狀況中         之其他非腎上腺素性及胜肽性神經纖維(圖

之神經-免疫-表皮交互作用的現有知識。            3.3)。

                                             小鼠的毛囊周圍神經數量會隨毛囊生長

                                          週期出現非常大幅度的變化:生長期早期

                                                                                    (early anagen) 增加,並於生長期晚期及退化

                                           (late anagen-catagen) 減少 [11, 12, 35]

                                          P物質及 β2 腎上腺素受體促進物異丙腎上

                                          腺素 (isoproterenol) 可使小鼠皮膚器官培養

                                          之生長期加速進展,抑鈣素基因相關胜肽

 

                                                 

 

 

 

3.2 毛囊為系統性神經免疫調節循環的         請注意毛囊中再生區巨大的重塑過程及伴隨

標靶。毛囊的神經分布十分密集並與影響毛      神經元的可塑性。

囊週期的免疫細胞相當靠近,如本章所述。

 

 

 

44                          Eva M. J. Peters, Vladimir A. Botchkarev

 

 

  3.3 在小鼠毛髮生長週期中,P物質-免疫       連之細胞核)於皮脂腺 (sg) 下方的終止端

活性纖維與肥大細胞彼此接觸。P物質-免疫      (iapm)。請注意生長期之皮膚中的單一纖維與

活性(紅外線羅丹明 [rhodamine] 免疫螢光                      肥大細胞(經螢光處理)緊密接觸,且細胞

分析)神經纖維係位於真皮 (d) 與皮下層                        核均已由 DAPI 進行對比染色。此外,亦應

(sc) 相鄰處(粗箭頭所指之處),且接近毛囊            注意位於真皮-皮下層交界的毛乳頭(dp)、休

凸出部的神經纖維束。該凸出部為豎毛肌                  止期毛幹 (hs) 的自體螢光,以及處於生長期

 apm未標記,因此僅可看見標誌與相         早期、毛幹脫落後的空毛囊 (hc)

則會透過P物質,抑制生長期進行 [12, 35]。      進生長期進展,而神經滋養因子可促進生長

毛囊角質細胞可產生影響毛囊周圍神經纖維      期轉換為退化期以及促進退化期進展,其中

的神經滋養因子 (neurotrophin),進而誘導依      至少一部分會透過與 p75 kD 神經滋養因子

賴毛髮生長週期的重塑作用 (hair-cycle-de-               受體 (p75 kD neurotrophin receptor) 結合,而

pendent remodeling) [13, 43]。其中,毛囊角       與角質細胞凋亡作用有關 [13, 37, 43]

 質細胞的主要作用為在生長期產生神經生長          

因子,在退化期提高其他神經滋養因子〔腦      3.5正常毛囊周圍之神經免疫調節網路

源 性 神 經 滋 養 因 子 (brain-derived neuro        正常毛囊表皮具有免疫特權的特徵,其第一

-trophic factor, BDNF)、第三與第四神經滋養      型與第二型主要組織相容複合體抗原表現狀

因子 (neurotrophin-3 and -4)〕產量 [13, 43]               況極不明顯,且該處會產生強效的免疫抑制

 神經滋養因子不但會影響皮膚神經,也會影      物質〔例如:轉化生長因子1 (transforming

響毛髮生長週期的進展:神經生長因子可促                 growth factor-beta1, TGFβ1) α-黑色素細胞

 

 毛囊神經免疫學    3

 

 刺激素 (α-melanocyte-stimulating hormone,                                            引人注目,且代表肥大細胞及神經之間的交

α-MSH)[32, 33]。然而,分布於表皮下方與         互作用,確實與毛髮生長的調節有關。事實

毛囊間之真皮 (interfollicular dermis) 毛囊周        上的確如此:肥大細胞的媒介物質可促進生

圍的神經纖維,均位於免疫細胞(巨噬細胞、     長期的發生與進展,也可促進退行期進展

樹突細胞、肥大細胞)旁 [40]。現在已有越        [25, 26, 30]

來越多證據顯示,神經免疫交互作用在毛囊           神經纖維不但接近肥大細胞,也接近與

生長週期調控作用中,是相當關鍵的一環(圖               樹突狀細胞接觸之毛囊,並會在抗原表現中

3.4 [39]。                                    發揮重要功能 [40]。例如,P物質可啟動抗

     皮膚神經纖維通常會與肥大細胞形成緊       原表現,抑鈣素基因相關胜肽則可做為該作

密接觸 [10, 38],胜肽性神經纖維則會透過釋                 用之強效抑制劑。此觀察可解釋小鼠的所有

P 物質、抑鈣素基因相關胜肽、α-黑色素       毛囊皆處於生長階段的毛髮生長週期(即生

刺激素、促腎上腺皮質素釋放激素 (cortico-                 長期)時,不易誘發接觸性過敏的現象。於

trophin-releasing hormone, CRH) 等神經調節        此階段,小鼠背部皮膚內含有大量呈現抑鈣

物質,與肥大細胞溝通 [40],這些互動作用                   素基因相關胜肽陽性之神經纖維 [35],可促

都具有毛髮生長週期依賴性變化,因此非常        進蘭氏細胞與其他抗原表現細胞接觸。

 

 

 

3.4 神經免疫-毛囊作用軸                                           ACTH:促腎上腺皮質激素、α-MSHα-

(neuroimmune-hair follicle axis)」。本圖係結合                      黑色素細胞刺激素、CRH:促腎上腺皮質素

  神經免疫交互作用,以及其對於調節毛髮生       釋放素、NGF:神經生長因子、PAR:蛋白

  長的影響,說明生長因子訊號與神經源性發       酶活化受體、SPP物質、TNF-α:腫瘤壞死

  炎訊號及特定免疫反應相互依存的關係       因子)。

 

 

46                          Eva M. J. Peters, Vladimir A. Botchkarev

 

3.6 壓力誘導抑制毛髮生長之神經免疫交互作用               3 .7   自體免疫性掉髮之神經免疫交互作用

 

 基本上,神經纖維釋放的神經胜肽通常是視           圓禿 (alopecia areata [AA]) 是一種自體免疫

為具有促發炎效果,可促使肥大細胞的破殼     性毛囊疾病,特徵為 CD4+ CD8+ T淋巴

(degranulation)  作 用 ,進 而 將 組 織 胺                       球、巨噬細胞與蘭氏細胞等發炎細胞,發生

(histamine) 等發炎促進物質釋放至毛囊間組         毛囊內與毛囊周圍的浸潤作用,目標為毛囊

織中 [6, 7, 40]。當肥大細胞釋出組織胺、蛋            角質細胞、黑色素細胞,以及毛乳頭之纖維

白酶與其他神經胜肽等物質後,即會啟動神           母細胞 [23, 27, 28, 33, 44]。當毛球 (hair bulb)

經源性發炎作用,此為針對侵入人體之細菌     角質細胞的第 I 類與第 II 類人類白血球抗

與寄生蟲的快速宿主防衛機制 [6]。後續發炎        (human leukocyte antigen, HLA) 表現發

反應途徑是由肥大細胞釋出細胞激素而誘              生畸變時,將會引起 CD8+ T淋巴球自體免

發,或由肥大細胞促泌素  (secretagogues)            疫攻擊,進而引發毛囊內與毛囊周圍發炎細

生更具專一性的免疫反應 [40]。這種由P物              胞浸潤之現象 [17, 18, 21]

質及細胞生長因子引導的發炎反應途徑,會            發生圓禿的人類毛囊具有P物質免疫活

受到神經免疫交互作用的影響,而與此反應      性神經纖維連結,該神經纖維可調節毛囊周

途徑有關的最新主要促進因子,為會造成毛      圍的免疫反應 [22, 23]。此方面之研究指出的

髮生長提早終止的噪音等環境壓力因子(圖     「 人類壓力與圓禿之間具有關聯性 」 [19,

3.4[5, 37]。                               29], 即是非常值得注意的狀況。為了進      

      研究指出,當雄性小鼠突然面臨壓力      一步瞭解P物質在圓禿案例中發揮的免疫調節

時,顎下腺等部位會將神經生長因子釋放至           神經胜肽作用,本文作者已先透過 C3H/HeJ

血液中 [1],因此壓力可能是一項媒介物。在     小鼠圓禿模型,探討P物質表現對免疫細胞

一項近期以小鼠建立的精神情緒壓力感知模      的影響 [45]。研究結果顯示,疾病階段與含

式中,已證實神經生長因子是一種與神經源       P物質的神經纖維數量之間密切關聯:在圓

性發炎反應有關的局部壓力-反應媒介物質        禿早期病程中,患病小鼠皮膚內的P物質免

[37]。此模式中顯示,只要消除神經生長因             疫活性神經纖維,較未患病的小鼠多 [45]

子,即可減少壓力誘發的毛囊細胞凋亡反         然而,在圓禿的晚期病程中,相較於控制組

應,[37] 並已充分反應出神經生長因子是壓       的皮膚,患病小鼠皮膚內的P物質免疫活性

力誘發之毛囊傷害中非常關鍵的元素,亦即       神經數量與P物質蛋白質濃度均已降低,而

面臨壓力時,神經生長因子會誘發複雜的皮       降 解 物 質 的 中 性 內 肽 酶  (neutral

膚與毛囊反應 [37]。就某方面而言,神經生       endopeptidase) 表現則為增加 [45]。在圓禿

長因子會促進P物質陽性神經纖維過度生長        個案中,聚積於患處毛囊周圍的 CD8+ 淋巴

(亦即向肥大細胞生長),為壓力誘發的神經     球與巨噬細胞,均表現出與P物質結合的神

源性發炎反應建立促進性網路 [20,43]。就另            經激素-1 (neurokinin-1, NK-1) 受體。患有圓

一方面而言,神經生長因子本身可促進肥大             禿之小鼠的皮膚內P物質增加後,大幅提升

細胞的破殼作用,以及促使釋出炎性細胞激       了肥大細胞的破殼作用,進而加速毛囊退化

[24]。在這種極複雜的病理生物反應中,       作用(退行期),且表現破殼 B CD8+

Trk p75NTR 的作用仍待進一步確認,但        細胞亦會增加。這些資料反映出,對於自體

,這些資料均反映出  Trk   p75NTR  拮       免疫性掉髮患者而言,P物質、中性內肽酶

抗劑,可用於預防壓力誘發的皮膚與毛髮生               及神經激素-1 受體均為分子訊號傳遞網路

長問題。                                          中,相當重要的免疫調節物質。

 

 

  許多現象均反映出,神經滋養因子為自      及特殊的資料擷取技術有關 [42]。再者,訊

體免疫疾病病理機制的重要環節 [2, 3]:本            號傳遞分子相當微小,會在發揮作用後迅速

文作者近期透過經酵素結合免疫吸附分析      分解,因此為達到最理想的偵測效果,必須

(ELISA) 法,證實 C3H/HeJ 小鼠模型之圓      經心包膜灌注三聚甲醛 (paraformaldehyde)

禿病情穩定時,其神經生長因子、腦源性神    等固定劑。此外,動物模型讓我們可在實驗

經滋養因子、第三及第四神經滋養因子濃度    室環境中透過定時分析,追蹤神經可塑性

與未患病皮膚相當 [8],並與先前之研究提     [42],而這種工作在人類身上執行太過困難。

出,其他自體免疫疾病患者出現神經滋養因       在動物模式中,可排除或加強特定的神

子濃度較高的現象一致 [2, 3]。當C3H 小鼠     經免疫交互作用途徑或訊號傳遞途徑,藉此

背部皮膚的生長期毛囊未受圓禿影響時,其    探索其功能意涵及治療應用價值。例如可透

神經生長因子表現為中等程度,且外毛根鞘          過基因轉殖,去除神經滋養因子的作用或過

內無腦源性神經滋養因子,以及   Trk   與      度表現 [13],此類實驗也可讓人類透過病理

p75NTR 的共同表現。當生長期毛囊受圓禿     機制的角度,探討上述毛髮生長週期的調控

影響時,內、外毛根鞘會分別出現腦源性神    作用,另外也有部分模型是以圓禿等已知毛

經滋養因子濃度,以及神經生長因子濃度上    髮疾病為主題。本模型證實P物質可啟動發

升之現象,而且外毛根鞘的全部 Trk 受體活    炎反應途徑,進而導致生長期毛囊發炎而出

性均會降低。相反地,外毛根鞘的細胞凋亡     選 擇 性 衰 亡  (selective inflammatory

受體 p75NTR 活性會上升,乳突狀表皮則會    destruction) 的結果(請參閱前文)。

發生異位表現的現象。                                                            經研究證實,以手術或藥物阻斷神經連

       本文作者也證實,當發炎性細胞浸潤毛          結或抑制神經媒介物質訊號之傳遞後,也可

囊周圍時,巨噬細胞會強烈表現神經滋養因         有效分析神經免疫交互作用對毛髮生長的影

子。在受圓禿影響的皮膚中,CD4+ 細胞會           響。例如,阻斷皮膚神經連結後,毛髮生長

表現出 TrkB TrkC,而在浸潤的發炎細胞          即進入停滯狀態,而當皮膚神經連結增多

中,許多具有 MOMA-2 免疫活性的巨噬細     後,毛髮生長也會隨之增強,此即代表神經

胞也會同時表現出 TrkB。此外,真皮內的             纖維衍生的生長因子,會調節毛髮生長 [31,

NLDC145 免疫活性樹突狀細胞,也會對       39]。此外,在器官培養實驗中,經選擇性神 

p75NTR 呈現陽性反應。經雙重免疫標記               經胜肽處理皮膚且阻斷神經連結後,P物質

後,發現在浸潤的發炎細胞中,CD8+ 細胞    透過調節生長因子作用,發揮毛髮生長促進

會表現出 p75NTR,反映出神經滋養細胞可          物質的效果 [31, 39]。後期進行之器官培養實

調控 CD8+ 淋巴球的細胞凋亡作用 [8]。這     驗證實,以實驗室之試驗研究神經免疫交互

些觀察結果的意義仍待進一步判定,但已可    作用及該作用對毛髮生長的影響,可有效評

充分支持神經滋養因子,以皮膚神經、免疫    估神經免疫媒介物質對毛髮生長的直接作

細胞與毛囊角質細胞為標的,調節圓禿的病         用。但是此方法僅適用於個別毛囊細胞群與

程發展。                                  其反應,無法深入探討個別分子之局部及其

                                                                                 他全身訊號傳遞作用的淨效應。例如,培養

3.8 實驗技術                                                        模式顯示P物質、抑鈣素基因相關胜肽與血

毛囊神經免疫學最適合透過動物模型進行研    管 活 性 腸 肽 (vasoactive intestinal peptide,

究,原因在於當神經纖維、神經媒介物質與    VIP) ,可促進小鼠與人類的角質細胞增生  

免疫細胞之間發生作用時,偵測、展示與統        [31, 38 ]。相 關 研 究 證 實 正 腎 上 腺 素

計分析工作都必須與分析複雜組織交互作用    (noradrenaline/norepinephrine) 及神經滋養因

 

 

子可促進培養基內角質細胞增生,但是,體    互作用途徑,但是以掉髮為例,此項研究的

內毛髮生長實驗則顯示無需藉由促進角質細    臨床治療途徑仍有相當大的發展空間,這代

胞增生,即可達到毛髮生長的效果 [8, 13,             表未來仍必須進行高特異性神經傳導物質、

31]。基本上,這些物質幾乎都會帶來反效              神經胜肽及神經滋養因子促進劑與拮抗劑之

果,而且在培養細胞中不一定會表現,但是           研究。目前市場上已推出minoxidil 等少數毛

會在位於生長中毛囊的關鍵位置時與受體發    髮生長治療藥物,但是其功能仍待更進一步

生作用,或誘發有害的毛囊周圍發炎反應,          的探討。根據小鼠模型的研究結果,抑制神

進而壓制直接促進毛囊細胞生長的效果。               經源性發炎反應,應可成為一項有效的作用

    以細胞分析細胞交互作用,將可為毛髮    機制 [4, 39],但是目前仍必須透過臨床追蹤

相關研究及毛髮生長機制的藥物作用標的點         試驗 ,確認該治療機制對人類的效果。

亮一盞明燈:例如,神經纖維可與肥大細胞

共同培養,且研究證實當P物質陽性神經纖

維存在時,可加強肥大細胞的破殼作用 [48]。 

  

 

                                                                                                         3.10 展望-臨床醫師之未來發展摘要

3.9 臨床意義                                                           我們已學到各種影響毛髮生長的神經免疫交

                                                                                  互作用途徑,但是以掉髮為例,此項研究的

我們對於神經免疫調節作用影響毛髮生長的            臨床治療途徑仍有相當大的發展空間,這代

瞭解,絕大部分是得自以動物模型執行的實     表未來仍必須進行高特異性神經傳導物質、

驗,且以藥物等治療介入最常採用此模型。     神經胜肽及神經滋養因子促進劑與拮抗劑之

在小鼠模型中,係透過神經激素-1 拮抗劑、     研究。目前市場上已推出minoxidil 等少數毛

神經生長因子中和抗體及 minoxidil,抑制壓     髮生長治療藥物,但是其功能仍待更進一步

力誘發的有害神經源性發炎反應(其中以                 的探討。根據小鼠模型的研究結果,抑制神

minoxidil 最令人感到意外)[4, 5, 37]。因此,         經源性發炎反應,應可成為一項有效的作用

就表面而言,獲准做為人類用藥物的神經激     機制 [4, 39],但是目前仍必須透過臨床追蹤

-1 拮抗劑與  minoxidil ,是神經源性發炎      試驗,確認該治療機制對人類的效果。

引發掉髮之患者最理想的治療藥物。但是,           

若將動物模型實驗結果使用於人類身上,即     臨床醫師摘要

使這些藥物的實驗室研究資料相當理想,仍  

是屬於十分投機的療法 [39, 41]。當患者因壓          毛囊 (HF) 的神經連結分布地相當緻密,且

力與發炎等因素而不幸掉髮,導致被迫必須     具有一組獨特的免疫細胞,使毛囊可透過神

面對寥寥可數的治療選擇,且難以找尋可提     經免疫交互作用途徑,依身體需求進行局部

供專業知識的醫療人員時,即應以我們從過     毛髮生長調節途徑的調適作用,例如溫度調

去累積至今的知識,做為患者的訊息來源與     節或防止傷害等,同時,說明為什麼毛囊狀

啟發工具。在未來的研究中證實神經免疫交            況可以反映出全身性疾病,例如受傷過後,

互作用標的性藥物的療效,以及檢驗特異性     當神經活化時,毛髮會生長得更濃密,而在

抑鈣素基因相關胜肽受體拮抗劑、肥大細胞            壓力等因素促使產生神經源性發炎反應時,

穩定劑及神經細胞去除劑(例如:capsaicin)    會使毛髮終止生長。雖然我們已對交互作用

等目標物質,將會是一項艱鉅的任務。                途徑有更進一步的瞭解,但是核准的臨床治

                                                                                    療方法仍屈指可數。若是能為患者謹慎提供

                                           可信的資訊,將可讓無法理解掉髮原因且悲

                                           觀認為自己的頭髮無法再生長的患者,擺脫

                                           「掉髮恐懼」的陰霾。

 

                                                   

 

 

 

 

 

 

 

 

 


  

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